张献忠任用秀才潘独鳌、徐以显为谋士，要他们讲解孙吴兵法，打造三眼枪、狼牙棒、埋伏连弩，操练团营方阵、左右营法，日夜策划有朝一日重举义旗。谷城知县阮之钿目睹这一切，心中焦急，又无力干预，只好苦口婆心从旁劝说，要他走刘国能的道路，真心归降，他可以担保张献忠不死，何必自蹈不义！遭到张献忠一顿痛骂，阮之钿从此忧愤成疾，料定将来不免一死——不是死于张献忠之手，便是死于熊文灿之手，在谷城县衙墙壁上题诗一首：“读尽圣贤书籍，成此浩然心性。勉哉杀身成仁，无负贤良方正。”
谷邑小臣阮之钿拜阙恭辞从此就蜗居家中，不理政事。
湖广巡抚余应桂身临其境，看得一清二楚，极力反对熊文灿的做法，写信给熊文灿，提醒他：张献忠必反，要他先下手为强。不料他的信使被张献忠巡逻士兵俘虏，张献忠马上据此向郧阳巡抚戴东旻告发：巡抚要杀我。熊文灿得知后，上疏弹劾余应桂“破坏抚局”。杨嗣昌本来就对余应桂先前曾经弹劾杨鹤心怀不满，怂恿皇帝逮捕余应桂。余应桂被逮捕后，列举许多证据，向朝廷说明张献忠必反的种种迹象。朝廷不予理睬，把他充军边疆了事。
总兵左良玉也看出张献忠“反迹大露”，多次催促熊文灿发兵袭击。熊文灿搪塞说：他虽怀贰心，但尚未开衅；你虽敢战斗，但部众未集。贸然出击，其他受抚各部必然作出反应，得不偿失。
等到熊文灿自己意识到形势不妙——“张献忠将复叛”，请求朝廷调集四川、陕西军队围剿时，为时已晚。
崇祯十二年，张献忠在谷城再度起义，摧毁城墙，抢劫仓库，释放囚犯。他在过去委曲求全，受到各级官僚敲诈勒索，起兵后，在通衢大道上张贴布告，公布索取贿赂的官员姓名、数量、日期，向当地人民宣布：自己的起兵是熊文灿逼出来的，指责总理熊文灿欲壑难填，勒索贿赂数以万计。这一招，令熊文灿以及那些贪官污吏们羞愧得无地自容。
熊文灿自知纵虎归山，罪不容诛，连忙向朝廷推卸责任。兵科都给事中张缙彦向皇帝揭发：张献忠包藏祸心，无论愚者贤者人尽皆知，熊文灿受他愚弄，不断为他请官开赏，为他掩饰杀人越货痕迹，有揭露其阴谋者，立即封口；不断向朝廷谎报军情，把明显的反叛迹象说成是“反形未露”，欺蒙太甚。
崇祯恍然大悟，悔不当初，下令革去熊文灿所有官职，要他立功自赎。
草包熊文灿听说左良玉要发兵追击，故意走漏消息，并且强留左良玉为之饯行，拖延时间，使得张献忠得以从容地把武器粮食运往房县山中。接到皇帝命他“立功自赎”的圣旨后，知道自身难保，强令左良玉出兵。气得左良玉大发雷霆：总理先是纵虎归山，再命我擒拿，如不遵命，必定把逗留纵敌之罪强加于我。不得不贸然进攻，终于在房县西八十里的罗睺山遭到埋伏，全军覆没，军符印信丢失殆尽，只有几百人突出重围。一向骄横跋扈的左良玉当然不愿代熊文灿受过，向皇帝报告：熊文灿在张献忠反迹已露时阻挠他出击，纵虎归山后又强令他冒险出击，种种劣迹，和盘托出。崇祯下旨：逮捕熊文灿，左良玉戴罪自赎。
五省总理熊文灿逮捕入狱，作为熊文灿的推荐者，杨嗣昌责无旁贷，不得不自告奋勇请求前往湖广督师。
皇帝决定派杨嗣昌代替熊文灿的职务，前往湖广督师，亲笔写下了谕旨，指望他“速荡妖氛，救民水火”；“凯旋之日，优叙隆酬”。崇祯希望他将功补过，对他的能力充分信任，所以让他以内阁大学士的身份督师，总督、巡抚、总兵都听从他指挥，副将、参将以下军官可以用尚方宝剑军法处置，以期马到成功。
根据杨嗣昌的请求，皇帝在平台召开御前会议，参加者除了内阁大学士薛国观等人，还有吏部尚书谢陞、户部尚书李待问、兵部尚书傅宗龙。会议讨论了粮饷与军队的调度事宜，杨嗣昌提议，左良玉有大将之才，兵也可用，应当进封为“平贼将军”。
御前会议结束，崇祯单独留下杨嗣昌密谈，特别强调一件要紧事：张献忠曾经惊扰祖陵，决不可赦，其余人等可以剿抚互用。随后赏赐他精美黄金一百锭、大红苎丝衣料四套、斗牛衣一袭、赏功银四万两等，并且拨发剿饷五十万两。显示了在皇帝心目中，这个督师大臣非同一般的特殊地位。
杨嗣昌进宫向皇帝辞行。皇帝特别关照光禄寺在平台设宴，为他饯行。崇祯亲自为他斟酒，命左右大臣向他敬酒三巡。随后，在音乐伴奏声中，崇祯从太监手中取出他亲笔所写的七言诗，说：“辅臣督师，事不常有，今写数字赐卿。”
杨嗣昌跪下接过，朗诵道：盐梅今暂作干城，上将威严细柳营。
一扫寇氛从此靖，还期教养遂民生。崇祯听他念罢，笑道：“朕为卿赠行。”他的这首诗巧妙地借用典故，“盐梅”源于《尚书》，用来赞美为国效力的宰相；“细柳营”借用汉文帝时的将军周亚夫的典故，比喻军纪严明，把他对杨嗣昌的倚重心情流露得恰到好处，预祝这位盐梅上将、督师辅臣马到成功。杨嗣昌心潮起伏，激动不已，边哭边拜。
“盐梅今暂作干城”，杨嗣昌肩负皇帝的重托，踏上督师的征途，抵达襄阳，进入原先熊文灿的行辕。随即举行誓师典礼，总督太监刘元斌、湖广巡抚方孔燳、总兵左良玉、陈洪范等出席，杨嗣昌传达皇帝的谕旨，告诫将士：身受国恩，担当灭贼，诛赏必行。杨嗣昌素有口才，加上督师辅臣与御赐尚方宝剑的威严，令与会者大惊失色。会上杨嗣昌宣布了各地守将的职责，四面围剿张献忠。
杨嗣昌对左良玉寄予厚望，看作一张王牌，在离京前已经向皇帝提出加封他为“平贼将军”，十月初五日再次上疏重申此事，请求把“平贼将军印”颁发给左良玉，使他得以挂印行事，统一指挥各部。
左良玉果然没有让杨嗣昌失望，在四川太平县的玛瑙山打了一个大胜仗。张献忠落荒而逃，遁入兴安、平利山中。左良玉乘胜追击，歼灭他的精锐部队三千五百人，其中包括大头目扫地王曹威、前营将领白虎宗霍、中营将领邓天王张守安等，生擒张献忠的妻妾高氏、敖氏与军师潘独鳌等，缴获张献忠金印一枚、张献忠使用的镂金龙棒一根、镀金大刀一柄。
崇祯接到杨嗣昌的报告，对这位督师辅臣初战告捷非常高兴，立即召见刚刚由宣大总督提升为兵部尚书的陈新甲，要他嘉奖前方将领，并且特地拨发白银五万两、锦帛一千匹犒赏三军将士。为了奖励此次玛瑙山大捷的头号功臣左良玉，他决定赐予他“太子少保”荣誉头衔。他似乎意犹未尽，又给远在千里之外的督师辅臣杨嗣昌发去亲笔手谕，赏赐给他内库银一万两、斗牛服一袭、鞍马二份，还特别抒发了离别之后对他的思念之情：卿自昨年九月初六日辞朝至今，半载有余矣！无日不悬朕念，与行间将士劳苦倍尝，而须发尽白，深轸朕怀。又闻卿调度周密，赏罚严明，深慰朕平寇安民之意。
字里行间流露出对杨嗣昌的特殊感情，连“须发尽白”这类细节，也挂念在心。令杨嗣昌感动不已，如不拼死在疆场，将无以为报了。
杨嗣昌无论如何没有料到，玛瑙山大捷之后，他再也没有打过像样的胜仗。原因当然很复杂，其中重要的一条就是，他这位“督师辅臣”竟然成为矛盾的焦点，与下属以及封疆大吏的关系没有协调好。最为失策的是，与英勇善战的左良玉关系搞僵。
张献忠在玛瑙山落荒而逃时，左良玉在后面紧追不舍，情急之际，张献忠心生一计，派亲信马元利带了礼物去游说左良玉，劝他不必苦苦相逼，离间他和杨嗣昌的关系。对他说：杨阁部之所以看重你，是因为有张献忠存在，你为什么不好好想一想，你一向听任部下肆意抢掠，杨阁部对你有所猜疑，如果张献忠不存在了，那么你的死期也不远了。这些话说得有理有据、合情合理，左良玉听得心动，就网开一面，故意放张献忠率领残部逃去，使得他有时间在山中招集溃散士兵，重整旗鼓。左良玉在竹山一带作壁上观，按兵不动，向杨嗣昌佯称有病，不便行军。